在这种情况下，吴王刘濞联合楚王刘戊、赵王刘遂、济南王刘辟光、淄川王刘贤、胶西王刘昂、胶东王刘雄渠等六位诸侯王发动了叛乱，公开向汉朝中央政权发难，史称"七王之乱"。吴王之所以带头叛乱，有对即将轮到他的"削藩"不满，也与他的儿子被曾是太子的汉景帝打死有关。
吴王刘濞是刘邦的二哥刘喜的儿子，汉高祖十二年（公元前195年）被封为吴王，吴国有3郡53县，是诸侯国中第二大国。刘濞利用封国内丰富的自然资源，聚集了大量的财富，所以他有足够的底气对抗朝廷。
七位诸侯王聚集了20多万大军，以"清君侧"的名义，向朝廷发难。他们围攻忠于朝廷的齐国，另外赵国也乘机勾结匈奴准备反叛。在七国强大的攻势面前，汉景帝慌了手脚，他听信晁错的政敌袁盎的谗言，以为杀掉晁错就会平息叛乱。于是汉景帝授意丞相陶青等人诬告晁错不忠，将晁错骗到长安东市腰斩。可惜晁错一片忠心，换来如此下场。
当袁盎等人以晁错已经被诛杀的条件，去向吴王刘濞谈判，要其退兵时，刘濞的答复是"我已为东帝"。汉景帝这才明白"清君侧"只不过是刘濞起兵的一个借口，其实他早已怀有不臣之心了。在不得已的情况下，汉景帝决心讨伐叛乱，他派出太尉周亚夫反击吴楚联军。
在周亚夫的运筹帷幄之下，表面声势浩大、来势汹汹的七国叛军，实际上不堪一击，在不到三个月的时间，叛乱就被平定了。吴王刘濞带领残兵败将逃到东越人处后，被东越人杀死向汉朝请赏。楚王刘戊兵败自杀、其他各诸侯王或被杀或自杀，赵王也在兵败城破时自杀而死。自此七王之乱彻底被平定。
在平定叛乱后，汉景帝将这些诸侯国分割成多个小国，同时规定诸侯王不得自己亲自治国，剥夺了诸侯王的一切军政大权，并削减了诸侯王的属官。从此诸侯王坐大难制的局面得到了根本的改变，也使汉朝的中央集权制逐渐得到了巩固。 但可惜的是晁错成了这场叛乱的牺牲品。
