独孤信不光长得帅，还英勇善战，早年他追随葛荣和尔朱荣，因战功被封侯。后来常年镇抚荆州，受到贺拔胜的赏识，得以入朝，又受到魏武帝的赏识和擢拔。独孤信的第一次飞跃，来自于魏武帝西迁：
"及孝武西迁，事起仓猝，信单骑及之于瀍涧。孝武叹曰：'武卫遂能辞父母，捐妻子，远来从我。世乱识贞良，岂虚言哉。'即赐信御马一匹，进爵浮阳郡公，邑一千户。"
北魏分裂为东西两魏后，魏武帝为了和东魏争夺荆州，任命独孤信为卫大将军、都督三荆州诸军事，兼任尚书右仆射、东南道行台、大都督、荆州刺史。在荆州，独孤信创下了一系列的奇迹，他以不到千人的兵力，先后打败田八能、张齐民，并击溃辛纂的增援，平定了三荆之地。
不久，独孤信遭遇了大麻烦，东魏又增派高敖曹和侯景突袭独孤信，独孤信兵力不济，只好逃往南梁避难。
