第2个灭亡的原因就是宦官专权。在明朝走向衰败的最后100年间，宦官已经不限于个人，而是成立了一个专门的宦官集团，他们不仅仅威胁了皇帝的个人权利，而且影响了整个官僚体系及朝中大臣的正确决策事宜。例如明英宗时期，误国误民的王振，就怂恿着当时的皇帝攻击瓦剌。并且在他专权期间，大兴土木拉帮结派，对政治风气和国家的经济建设，都造成了非常不良的影响。
再例如末年的魏忠贤，他称得上是权倾一时的宦官，在明熹宗时期他用各种荒谬的手段排除异己，并且进行党争祸国殃民。以至于当朱由检想要诛杀宦官之时，就已经发现有心变法，但却无力回天了，因为大明王朝的一片衰败和残破景象，已经不是他通过一人之力，就可以挽救的。
即使魏忠贤最终还是因畏罪潜逃而自杀，但后继任的朱由检也难以弥补和恢复，由于党政和各种错误决策，对明王朝造成的危害和影响。正如后世学者梁启超所言"其下者，则巧言令色，献媚人主，窃弄国柄，荼毒生民，如秦之赵高，汉之十常侍，唐之卢杞、李林甫，宋之蔡京、秦桧、韩侂胄，明之刘瑾、魏忠贤，穿窬斗筲，无足比数。"
