贞观四年（630年）正月，李靖率领三千精锐骑兵，冒严寒从马邑（今山西朔县）出发，向恶阳岭挺进。颉利可汗没有想到唐军突如其来，大惊失色。李靖探知这一消息，李靖迅即进击定襄，在夜幕掩护下，一举攻入城内，俘获了隋齐王杨暕之子 杨政道及原炀帝萧皇后，颉利可汗仓皇逃往碛口（今内蒙 二连浩特）。李靖因军功进封代国公，增加食邑三千户。
李靖继续率军进至阴山。这时，颉利可汗见到唐使臣，放松了戒备。唐军前锋苏定率领的两百余骑又乘着大雾，悄然疾行，进攻突厥牙帐。颉利可汗慌忙骑马逃走，突厥军四散而逃。李靖大军随之赶到，杀敌一万余人，俘虏十几万，缴获牛羊数十万只，并杀死隋义成公主。颉利可汗率万余人想北过大漠，在碛口受李勣所阻，不能北逃，突厥大酋长皆率众投降。不久，颉利可汗被李道宗擒获，并送到京师。东突厥从此宣告灭亡。李世民加封李靖为左光禄大夫。
到了贞观八年（634年），担任宰相职务刚满四年的李靖即以足疾辞任， 知足而退。贞观九年（635年）十二月，李世民任命李靖为西海道行军大总管，率军讨伐吐谷浑。李靖率军经过了两个月的浴血奋战，攻灭了吐谷浑。之后李靖被高甑生诬告谋反，从此，李靖在家中不出门，杜绝宾客。贞观十一年（637年），李世民封李靖为卫国公。此后李靖一直卧病在家。
贞观二十三年（649年），李靖去世，享年七十九岁。李世民赐谥号为"景武"。李世民诏令依照汉代卫青、霍去病旧例，把坟墓修筑成突厥境内的铁山、吐谷浑境内的积石山的形状，以此表彰李靖战绩。李靖才兼文武，出将入相，为唐朝的统一与巩固立下了赫赫战功。
