但秦昭襄王也有一块心病，那就是秦宣太后和独掌大权的穰侯魏冉；于是范雎主要抓住这点对秦昭襄王进言，秦昭襄王闻言大喜，喝退了左右近臣，宫中没有别的人。这时秦昭王长跪着向范雎请求说："先生怎么赐教我？"反复数次后，范雎才对秦昭襄王道出自己苦思数年的"远交近攻"之策，抨击穰侯魏冉越过韩国和魏国而进攻齐国的做法。他主张将韩、魏作为秦国兼并的主要目标，同时应该与齐国等保持良好关系。
于是秦昭襄王授给范雎客卿官职，同他一起谋划军事；之后，他又提醒秦昭襄王，秦国的王权太弱，需要加强王权。秦昭襄王遂于前266年废太后，并将国内四大贵族赶出函谷关外，拜范雎为相。范雎为人恩怨分明，掌权后先羞辱魏使须贾，之后又迫使魏齐自尽。又举荐郑安平出任秦国大将，王稽出任河东郡守。前262年，长平之战爆发，两军对垒三年后，范雎以反间计使赵国启用无实战能力的赵括代廉颇为将，使得白起大破赵军。
在长平之战后，白起本拟乘胜灭赵，并且当时秦国已经再次平定了上党，后军分二路：一路由王龁率领，进攻皮牢；一路由司马梗攻占太原，而白起自将围攻邯郸。韩国和赵国惊恐万分，派苏代用重金贿赂范雎；于是范雎以秦兵疲惫，急待休养为由，请求允许韩、赵割地求和。秦昭襄王应允。韩割垣雍，赵割六城以求和，至此，三方皆休兵。白起闻知此事，从此与范雎结下仇怨。
但让范雎和秦昭襄王万万没想到的是，赵孝成王耍了他们，赵孝成王在虞卿的建议下，将六个城给了齐国，并联合诸国一起反抗秦国；秦昭襄王知道后大怒，令五大夫王陵率军二十万兵伐赵，直攻赵都邯郸；但赵国上下齐心，一同抵抗秦军的进攻，王陵进展很慢；此后秦昭襄王又数次派兵支援王陵，前线秦军主力达到了四十余万，但邯郸城牢不可破，还使得秦军死伤近半。
