周瑜死后，孙权按照周瑜遗愿，令鲁肃接任周瑜之职。鲁肃并非《三国演义》中的老好人，而是万金难求的王佐之才，他认为"汉室不可复兴，曹操不可卒除"，提出三分天下、鼎足江东战略，颇受孙权赏识。鲁肃任大都督一职七年后，病死任上，年仅46岁。
鲁肃死后，吕蒙代守陆口，设计袭取荆州，击败蜀国名将关羽，尽得荆南四郡。江陵一战，吕蒙立功至巨，孙权任命他为南郡太守，封孱陵侯，赐钱一亿，黄金五百斤。吕蒙推辞再三，不肯接受金钱，孙权不许。封爵还未颁布，吕蒙疾病发作，最终在孙权寝殿去世，年仅四十二岁。吕蒙死后，孙权悲伤万分，减眠缩食以示哀悼。
陆逊是江东望族出身，允文允武，年少有为，志虑忠纯，孙权爱才，将侄女许配给他。关羽死后，刘备兴兵伐吴，陆逊临危受命，就任大都督一职，统帅三军，诱敌深入，在夷陵大败蜀军，功勋卓著。孙权为奖赏陆逊功绩，拜他为上大将军，位在三公之上，丞相顾雍死后，又接任丞相一职，出将入相，文成武就，一时无二。可惜的是，陆逊晚年卷入立储之争，被孙权猜忌，最后忧愤而死。
纵观东吴四大都督，个个文韬武略，不是英年早逝，就是死的匪夷所思，颇值得玩味。后世有人猜想孙权嫉贤妒能，害死了四大都督，但终究只是猜测，查无实据。
