程咬金截皇岗，被抓进大牢，准备问斩。秦琼与众人商议之后决定闯进牢房，救出程咬金，一起开始造反。取金堤、破瓦岗，程咬金做了混世魔王，丞相魏征，军师徐茂公，元帅秦琼。隋军一次次来征剿，均被瓦岗大军所破，势力逐渐增强，程咬金将王位让与李密，李密将瓦岗发展壮大。后来李密开始骄奢淫逸，瓦岗众将纷纷离开，秦琼与程咬金、罗成来到洛阳王世充处，王世充设酒宴招待秦琼等人，想要秦琼等人为自己所用，秦琼等出于对单雄信的感情暂且留下。
李世民带兵攻打王世充，秦琼与程咬金、罗成商议投唐，罗成由于单冰冰的缘故没有和秦琼等一起投唐。自此秦琼正是成为唐军大将，李世民打败了王世充，班师回朝，由于秦琼有恩于李家，唐高祖李渊封秦琼为护国公。刘武周帐下大将尉迟恭，夺了唐军关隘，唐皇派秦王李世民为帅，徐茂公为军师，秦琼与程咬金等为将，带兵御敌。尉迟恭是第十七条好汉，与秦琼将遇良才，棋逢对手，最终二人留下"三鞭换两锏的故事"。之后李世民与军师设计收服了尉迟恭，由于秦王功勋卓著，无法再加封，高祖只得封其为天策上将，将天策府。太子建成与齐王元吉担心秦王的威望越来越大，影响自己地位，便设计害秦王。李世民识破二人奸计，并与众将发动了玄武门之便，最终成功登上帝位，是为唐太宗。册封魏征为大唐丞相，秦琼为兵马大元帅，其余人等尽皆封赏，大赦天下。
秦琼自从做了大唐元帅，先后攻突厥，平北番，为大唐立下赫赫战功。
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