明朝接替元朝在东北地区的统治，在东北设立建州三卫管理，建州三卫的长官都是当地少数民族--女真族。努尔哈赤是明初建州左卫都指挥使猛哥帖木儿的后裔，在他的带领下女真族的不断强大。随着明朝的不断衰落，努尔哈赤率领女真人起来反抗明朝的统治。满清一步步占领明朝关外的领土，到明朝末期，关外领土基本被满清占据，明朝损失东北大片土地。
元朝灭亡后，明朝在北方蒙古地区也设置相应的制度来管理（羁縻制度）。明朝在蒙古兀良哈部设置朵颜、福余和泰宁三卫指挥使，使其各部首领统领其部下。后来明成祖朱棣因为三卫有功，大量赏赐兀良哈部各首领官职和奖品。蒙古瓦剌部曾经受封于大明王朝，但是时常骚扰大明北方地区，导致大明王朝北方边患长期存在。到明朝中后期，蒙古各部都已脱离明朝管理，与明朝关系时好时坏，为此明朝修建了长城，东起辽东，西至嘉峪关，抵御北方蒙古入侵。
明朝洪武年间，在西北新疆哈密等地区设置卫所制度对当地进行羁縻管理。哈密归属明朝。但是随着西北吐鲁番的逐渐强盛，新疆哈密地区被吐鲁番逐渐控制，到嘉靖初年，哈密彻底被吐鲁番吞并。明朝在西北的诸卫全部丧失，明军退守嘉峪关。
