尽管周德兴与朱元璋关系很好，但最终他还是被儿子害死了。周德兴有个独子，叫做周骥，周骥非常不思进取。朱元璋念着周德兴的功劳，把周骥调到宫中当侍卫，希望能在将来继承周德兴的爵位。周骥虽然看起来很威猛，其实贪图美色和爱好赌博，不但娶了十多个妾，而且还欠了一大笔赌债，为此周德兴可以说是非常费心。
1923年，这年朱元璋性格大变，从西安回来的太子朱标生了很重的病，最终死去。花费大量心血培养的储君就这样死了，让朱元璋气的要死。这时，周骥犯了一个大错。值班完了之后，周骥竟没有按要求离开皇宫，而是偷偷溜进后院。与一位宫女私会，结果却被睡不着的朱元璋撞上。私会本来就是不被允许的，而且当时还是太子的孝期，朱元璋大发雷霆，马上下令让侍卫把周骥杖杀。
第二天，周骥的父亲被紧急传召进宫，皇帝闻；“昨天晚上周骥回来了没有？”周德兴很吃惊地说：“的确没有回来！”朱元璋非常生气的说：“不用等他回来了，他已经被处死了”周德兴非常惊慌，急忙问为什么，终于得知独生子真被杀后，伤心过度，大骂朱元璋不讲道义。朱元璋对此大发雷霆，杀了周德兴全家。周德兴本可以和汤和一样安享晚年，却因为自己儿子，害的全家都死了。
