刘备一死蜀国内忧外患，刘禅年幼无法担起重任，诸葛亮遵守自己对刘备的承诺，承担起了巩固政权、平稳局势的大任，蜀国大小政事，他都亲力亲为，对于外患他亲自领兵打仗。
建兴三年，诸葛亮率军南征，平定叛乱。
当年冬，诸葛亮再次出兵北伐，在攻打陈仓时遭到魏国大将曹真的顽强抵抗，最终因粮尽而还。
建兴六年他亲自率领军队攻打祁山，安定、天水、南安三郡很快投降蜀军。
建兴七年（229年），诸葛亮第三次出兵伐魏，攻取了阴平、武都二郡。
建兴九年，再攻祁山，并发明了“木牛”来运送军粮，后来因军粮不足而遗憾退军，返还途中伏击射杀了前来追击蜀军的魏国大将张郃。
建兴十二年春（公元234年），第五次北伐。他率大军从斜谷出发，驻军五丈原，与司马懿军队对峙。为了军粮再无后顾之忧，他分兵屯田，发动群众一起种地，并发明高科技“木牛流马”来运粮节省了人力，在当时是个奇迹。他与魏军相持百余天后而死，终年54 岁。蜀汉的北伐战没有诸葛亮的领导以失败告终。
“鞠躬尽瘁死而后已”，就是他的真实写照。在伐魏时他吃的很少，应该是得了胃病。司马懿说：“孔明食少事烦，岂能久乎?”。他吃的少，睡的少，操心大，压力大，忧心成疾，最终疲劳过度而死。临死前还设了一计，用假诸葛亮吓退司马懿。
他被安葬在汉中的定军山，在陕西省勉县（沔县）定军山脚下。每年清明节都有大批的人祭拜他。
诸葛亮死后30年，他的长子诸葛瞻和长孙诸葛尚一起在绵竹之战中战死沙场，满门忠烈受人尊重。
