到了嘉靖皇帝时期，明朝的势力范围又进一步萎缩。1531年，缅甸的东吁王朝建立，中南半岛的“三宣六慰”纷纷归附缅甸，宣告明朝的势力大规模退出了中南半岛。由于达延汗统一了漠南蒙古，明朝势力也退出了河套地区，以长城和蒙古为界。到了万历年间，东北的女真族首领建立了后金，明朝开始撤离辽东地区。在吐蕃地区，长明朝长期通过册封来联系。万历年间，和硕特蒙古进入青海地区，中断了明朝和西藏的联系。从此，西藏和蒙古紧密联系起来。自从永乐帝去世后，明朝的疆域就一直处于萎缩的状态，而势力范围也不断缩小。到了明朝末期，明朝的势力范围都已经全部局限到了两京十三省地区。
