魏晋南北朝期间，鄯善国先后臣属曹魏、西晋、北凉、前秦、后凉、西凉、北凉、北魏、吐谷浑。
前秦苻坚期间，鄯善王休密驮活跃建议苻坚出动军队西讨西域，甘为导游。
382年，苻坚派吕光远征西域，休密驮为宁西将军，并为导游。420年，北凉攻灭西凉，鄯善王比龙到姑臧朝见沮渠蒙逊，西域各国纷纷向北凉称臣纳贡。439年，北魏攻灭北凉，北凉王沮渠蒙逊之子沮渠安国退保高昌，偏安一隅。
448年（北魏太武帝和平真君九年），北魏派大将万度归西征。万度归带领精骑五千，神速进兵鄯善。鄯善百姓布满郊野，正在耕种放牧。万度归命令鸡犬不惊，鄯善的将士和百姓深受感动，鄯善王真达也主动出城迎降。北魏指使韩拔为鄯善王，像内地相同实施郡县制管理，收取赋税。本来，可以幻想的到，阅历过瘟疫的楼兰居民，现已身心俱疲，根本无力交兵，只能挑选屈服。
阅历了600余年的鄯善国，至此消亡。
