此时列克星敦号和萨拉托加号计划增援威克岛，但因为威克岛陷落，所以两艘航母返回了珍珠港。而列克星敦号则前往了珊瑚海海域进行巡航，并和约克城号联手突袭了新几内亚的日军，在3月10日将萨拉马瓦和莱城的日军运输船彻底摧毁。作战结束后，列克星敦返回了珍珠港，将船上的203毫米火炮拆除，改为四联装40毫米高射炮23座和双联装40毫米高射炮两座。这种改进无疑是为了增加，列克星敦级航空母舰的对空防御火力。
不过列克星敦号在1942年4月15日离开了珍珠港，准备赶去珊瑚海和约克城号航空母舰汇合，阻拦日军对莫尔比兹港的进攻。5月8日，珊瑚海海战爆发，列克星敦号和约克城号与日本的翔鹤号和瑞鹤号交战。
但很不幸，本次作战没能摧毁日军航母，但是列克星敦号却不幸被日军击沉。这艘被美国海军称呼为“列太太”的列克星敦号航空母舰，就这样损失在了太平洋战争的烽火之中。
