在南欧与北非战区，B–25同样被美国陆军航空队用以对地打击任务，从艾尔阿拉敏的沙漠到卡西诺的山峰，B–25以炸弹与机枪向德、义等轴心军宣示其“存在”，尤其B–25航程又比其他攻击机（如A–20与A–26）更远，更适合进行穿透打击。虽然美军驻英第8航空军未使用B–25轰炸机，但是英国皇家空军购买了将近900架B–25，除进行中距离战略轰炸任务外，也在诺曼地登陆后，参与对地打击任务。
1942年4月，在美国总统罗斯福的要求下，美国陆军航空队与美国海军联手合作，将陆基的16架B–25轰炸机，运上“大黄蜂号”航空母舰，并在另一艘“企业号”航空母舰的掩护下，前往日本近海放飞，待轰炸东京后，再飞往中国浙江沿海地区降落，加入陈纳德的“飞虎队”继续作战。这场任务由美国陆航老练的飞行员杜立德中校策画与执行，其中最困难的部分就是让陆基的B–25从短小的航母甲板起飞，但杜立德与其组员在艰苦训练后，把特别改装的B–25轰炸机的潜能发挥到极限，在1942年4月18日起飞时，他更亲自驾驶第一架B–25起飞（跑道最短），飞往日本。
B-25二战期间被部署到全球各个战区线作战，而将士根据自身需求对手中的B-25进行各种各样的改装,发展出了照相侦察型、扫射型、远航程型、反潜型冬季型和沙漠型等等众多改型，而这些B-25及其改型在二战期间为盟国赢得第二次世界大战胜利立下了不朽功勋！
