机鼻火力不足，机炮舱设计不合理，就像发生在其他轰炸机身上的问题一样，这些都考验着B-25的设计师。B-25A配备了飞行员座舱装甲和自封油箱。B-25B安装了不实用的广遭批评的Bendix腹部机枪舱。
从1941年12月到1943年5月间，北美制造了1619架B-25C轰炸机，这是第一种大批量生产的型号。“C”型的武备和性能与“B”型相仿。在武备方面，机鼻中单挺0.30英寸口径机枪改成两挺。0.50英寸机枪，一门在舱顶，一门位于机身右侧。
美国的B–25参与了二次大战每个战区的战事，绝大部分的战绩是在远东，无论在巴布亚新几内亚、所罗门群岛，乃至中缅印战区，都能够看到B–25低空飞行，以改装的机首多挺机枪扫射地面目标，或是以所谓的“弹跳炸弹”攻击水面舰艇，尤其是美驻华第14航空军的B–25，甚至对行经台湾海峡的日军船只进行密集打击，几乎瘫痪日军交通线。
