【文/观察者网专栏作者 谭骁天、张彬茂】
在21世纪现代医学的疾病诊断体系中，生物分子标志物的探测与定量是十分重要的组成部分。因此，旨在开发生物分子定量探测方法的"体外诊断（IVD）"行业在21世纪以来进入了高速发展期，目前已成为全球生物医学工程行业中市值最大的领域之一。
而在生物分子的探测过程中，传感系统会捕获生物样本内的特定目标分子，并将这种分子信息转化为更容易被观测的光、电信号。在这个过程中，信号的探测与分子的识别是同等重要的因素。经过我国科研工作者数十年的努力，微弱光电信号的探测问题已经有相当多的解决方案，基本摆脱了被美国德国等先发国家"卡脖子"的风险。
基于高性能抗体的自动化体外诊断设备。 图片来自于：Cognex Corporation 公司
而针对蛋白质类的生物标志物，在临床诊断中最常使用的识别工具，是一种叫做抗体的工具蛋白。由于其出色的特异性和稳定性，基于抗体的蛋白类标志物测试方案，占据了全部蛋白检测应用的60-70%。在日常的分子免疫检验及病理分析中，实际上也不断出现因抗体质量原因造成误诊并耽搁治疗的案例。
可以说，在目前的时代背景下，抗体质量的好坏在很大程度上决定了治疗方案制定的成败。与此类似，低质量的垃圾抗体同样也会导致很多科研结论出现错误，误导人类知识库的更新。
我们的研究团队长期开展基于抗体的生物分子传感技术研究，因此对抗体产业一直较为关注。在最近几年的研究工作中，发生了一些小插曲，能以"管中窥豹"的方式反映一些中美两国在科研用抗体产业方面的情况，在这儿说给大家听听。
GMP单克隆抗体生产车间。 来自于Creative Biolabs公司
抗体，作为机体免疫系统产生的特异性蛋白质分子，能够精准识别并结合特定的抗原。但高质量单克隆的开发、生产工艺较为复杂。首先需要制备目标蛋白的重组抗原，并将这些重组抗原多次注入实验动物（常见的有小鼠、兔子、山羊等）体内。当抗原进入动物机体后，其淋巴系统迅速识别这些外来的蛋白为外来侵略物质，拉响免疫警报。
这一信号刺激会激活B淋巴细胞，使其进入高度活跃的"超突变"状态，从而进化出能够分泌抗原特异性抗体的B细胞。这样的B细胞在出现后仍需要进行多轮后续筛选、性能鉴别。其中性能出色的会进行测序/细胞系永生化，此后才能用于工业生产。
而抗体的后续生产流程则同样复杂，不仅需要比实验室中培养皿大得多的培养罐进行反应，更需要严格控制细胞的培养条件尽量保证批次间的状态异质性。最终还需要进行多轮、多角度的质控才能最终成为单克隆抗体产品。而且质量性能越高的抗体，其所需的生产工艺越高，质控标准也越苛刻。
不难看出，抗体产品整个生产流程非常繁琐，工艺环节有数十个。正因为此，虽然是轻工业产品，但抗体却是不折不扣的高附加值产品。一些高端产品的价值甚至达到了黄金的1000倍以上。说句玩笑话，高性能的抗体甚至可以说得上是工业皇冠上的又一颗明珠。
配备有生产帐篷的洁净生产车间。 来自于：FFKR Architects公司
得益于先发优势，2020年代之前，美国、德国、英国等老牌发达国家在抗体领域比我国拥有高得多的话语权。不仅在医学诊断用抗体领域中占尽优势，更是基本垄断了科研类抗体的市场。根据中商产业研究院统计数据显示，科研用抗体的市场集中度处于中等水平，前四大龙头企业都为国外大企业，总和市场占有率为28%，而国产品牌市场占有率仅有9.8%。
多年的经营带来了巨量的品牌溢价，这在中国这种早年本土抗体产业较为薄弱的国家体现得尤为明显（疫情前国产抗体一般是质次价廉的代名词）。科研用抗体的龙头企业T公司与R公司的大多产品都大幅度加价销往国内。以癌症研究中常用的肿瘤坏死因子和表皮生长因子抗体为例，美国官网标价基本在三百美元一支（100μg左右），而国内代理商报价则高达3-5千元人民币。还有一些较为常用的ELISA免疫检测试剂盒，中国价格较美国价格翻两三倍的都不在少数。某公司曾经做过的最离谱的工作，是将某种他们以为中国难以生产的产品加价一百倍向中国出售（参见之前文章）。
前文提到的R公司，是科研用抗体产业的龙头企业，长期以性能优异、质量稳定著称。甚至在某种程度上成为了生物传感行业内的抗体"金标准"。包括我们课题组在内，很多著名生物传感领域课题组发表论文，都需要使用该公司的产品展示技术性能才能使读者信服。业界甚至有传闻，该公司生产的产品质控极为严格，经常是十批里面只有一批可以得到放行，这也从侧面反映出其对产品质量的高标准要求。
用于生产抗体疗法的自主生物加工洁净室。 来自于：Just-Evote Biologics公司
2023年初，我的课题组开始了一项旨在探测血液样本中T细胞免疫水平的研究，其中干扰素水平的测量是最为关键的因素之一。出于对老牌龙头企业的信任，我们的研究从一开始就采购了美国R公司的抗体（生产于2022年底）。我们也对当时找到的一些国内产品进行了同步评估，R公司的抗体确实在性能上更好。我们当时也发自内心感慨R公司的质量管理确实在全球范围内一骑绝尘。在这批抗体的加持下，起初研究推进一切顺利，我们成功实现了利用"一滴血"评估T细胞响应的工作并完成了相关论文。
但自2023年底以来，我们使用不同批次产品观测到的信号强度出现了严重波动，产生的信号强度差异可达50余倍！发现相关问题后，我们立即停止实验并开始排查。经过了近两个月的排查，我们通过大量实验最终确认了问题出在干扰素抗体上，并随即开始了与供应商的沟通。
在长达三四个月的沟通周期内，R公司向我们提供了三批抗体。由于产品的生产地在美国，每批物流周期长达四到五周，产品的交付周期则更为漫长，其中的等待是相当令人焦虑的。而这几批次的抗体性能基本上也可以说全军覆没，而且惨状各不相同。其中最后的一个批次与2023年早期最好的批次在灵敏度、噪声、抗干扰能力上都是云泥之别。这在单克隆抗体的生产中是完全不该出现，并且难以用常理解释的现象。
根据我们的分析，这很可能是在生产流程中，美方技术人员出于某种原因无法继续使用原有生产体系生产抗体，并因此悄悄更换了生产这个抗体的细胞系，试图在不更改货号的情况下，使用完全不同性能的产品冒充同一产品，同时还保持原先的价格继续心安理得地售卖给科研人员。
这种性能的差异，在较为经典（低灵敏）、长耗时的传感体系下不一定非常显著，所以这批产品也就没有什么差评。而由于我们开发了灵敏度更高、反应速度更快的新传感平台，抗体性能上的区别就显得非常明显了。
很显然，我们与R公司的交流反馈不会非常愉快，对方完全不认可故障是其产品本身质量导致的问题，甚至反过来质疑我们的传感系统是否能够有效验证他们的产品性能。在货源质量没有任何改善的情况下，我们不得不使用劣质抗体继续推进研究，优化参数以提升探测性能，这又花费了近两个月的时间。
但最终的实验结果依旧证明，其2024年以来生产的全部批次干扰素抗体都无法满足高灵敏度探测的需求。前后折腾下来，干扰素抗体相关的问题几乎耗费了我们将近一年的时间！我们此时深切感受到了被卡住脖子的窒息感，一时的委曲求全不仅没能换来科研的正常推进，反而导致了我们需要花费更多的时间重构供应链和技术路线。这也使我对"卡脖子"这个词有了更加深入骨髓的理解：就好像你站在一个一夫当关万夫莫开且重兵把守的雄关面前，关外就是广阔天地，但此时却只能望而兴叹。
在重新组织论证、实验寻找替代方案的同时，出于善意提醒的考虑，我们也开始向R公司技术服务部门反馈问题。但经过多轮交涉，我们发现R公司的管理层对客户的问题反馈熟视无睹。这些乱象使我们对该公司的可信度打上了大大的问号！老牌大企业都存在这种情况，不仅说明美国生物制品的生产环节出了大问题，还侧面反映了其质量管理体系的混乱。很大程度上也体现出了美国企业对自己品牌效应和国力的过度自信。
这次经历让我们深刻认识到全产业链自主可控的重要性，出于这种思考，我们课题组把视野转向了此前合作不多的众多国内体外诊断企业。
在某次学术交流活动中，我结识了中原地区某体外诊断企业A。与该企业技术负责人的交流中，我们明显感受到了他们对国内研究者认可的期待，更感受到了他们对自己产品的自信。我们很快就商定，使用他们生产的最新批次抗体配合我们的传感体系进行几次测试。
非常幸运的是，这次测试一击即中。A公司生产的干扰素抗体不仅完美契合我们传感平台的需求，更是我们至今测试的近十批抗体中最好的一组。与R公司2022年生产的最佳批次抗体相比都略有优势。拿到这组测试结果后，A公司与我们都信心大增。不仅得课题研究在长达半年的卡顿后得以继续，更使我们产生了进一步扩大合作面的期待。
作为高附加值工业品的一个小门类，前面故事中提到的国产抗体逐渐获得行业内认可的过程，只是我国产业升级路上的一个小小侧写，与之类似的产业突破故事，在各行各业都有很多很多。
特别值得一提的是，在抗击新冠疫情的几年中，我国也对包括抗体产业在内的生物制品产业进行了较大规模的投资。在部分防疫应用较广的抗体产品上，甚至实现了每克售价千元以下的"奇观"，而且据客户反馈质量相当不错。目前来看，在检测用抗体这一大门类下的很多产品中，我们都实现了"人有我有"或"人有我优"。
反过头来看，虽然说美国R公司规模庞大，实力雄厚，各类抗体都是同类产品的尖子生。但是企业的技术路线多年没有变更，生产体系都丧失活力，难以去根据一些客户的特殊要求对应的提出定制化服务。而中国的生物制品产业，特别是合成生物学产业正处于行业初期的爆发式增长期，还没有被思维定式绑死。我国企业的产品开发模式极为多样，不仅有A公司这类能在较大尺度上生产高质量货架产品的企业，还有很多可以提供蛋白制品"高端定制"需求的企业，应该说也是中国在生物制品产业升级上的一大优势。
天下虽安，忘战必危，在"成熟赛道"成功实现技术升级的喜讯下，其实也依旧存在着不小的隐忧。近些年来人工智能技术飞速发展，抗体的计算、生成也正面临着技术路线的重要转型，原有的基于动物免疫的抗体生产方式可能被彻底抛弃。
更值得警惕的是，人工智能抗体计算领域的几个领跑研究者，全部是美国团队或扎根在美国的跨国公司。如果我国不能在较短时间内实现突破，则存在刚刚在弯道超过去的车被人家直接降维打击的风险。包括我自己在内的中国科研人员，还需要静下心来仔细思考，发挥中国生物技术领域"船小好调头"、技术开发与工业生产结合紧密的优势，探索出一条具有中国产业特色的差异化新赛道。
