科学家“复活”一头猪在《自然》刊文,人类离死而复生还有多远?

2022-08-23 13:48     中国新闻周刊

科学家"复活"一头猪 人类离死而复生还有多远?

这是一头死去的母猪。它已经死亡一小时,一种特殊的灌注液正被缓缓注入它的身体,在它的静脉和动脉中循环,新鲜的氧气也在其中流动。接下来的六小时中,研究人员很快发现,猪的心脏、肝脏、肾脏和大脑中部分细胞开始恢复功能与活性,猪体内的循环系统也逐步恢复。猪的心脏虽未完全恢复跳动,但可以扫描到电生理活动,说明它具有收缩能力。每个重要器官中,细胞对葡萄糖的反应都较强,说明它们正重启部分新陈代谢。整个过程中,人们还惊讶地观察到它的头、颈开始出现不自主的肌肉运动。而且,作为一只在医学上已死亡的动物,它并没有僵硬,也没有出现水肿和尸斑。

看起来,这头猪在缓慢地"复活"。

2022年8月3日,美国耶鲁大学医学院神经生物学家内纳德·塞斯坦团队在顶刊《自然》上发表了这一"复活"实验及其结果,引发广泛关注和讨论。上一次,相似的讨论发生在三年前,2019年4月,塞斯坦团队在猪死亡四小时后"复活"了它的大脑,这颠覆了多年来的固有观念:脑死亡是不可逆转的。

从大脑到全身器官,此刻,一个自然的疑问是:沿着这条技术路径走下去,人类未来是否可能实现真正的死而复生?

生物学家内纳德·塞斯坦。

"为器官移植的未来打开大门"

这是第一次有人能同时"复活"哺乳动物身体上的各个器官,有专家指出这项成果是"颠覆性"的。哺乳动物的细胞需要氧气和血液来维持活力,缺血后几分钟内,细胞内就会出现酸中毒和水肿,继而引发不可逆转的损伤。一般来说,哺乳动物的器官缺氧15分钟左右,就会彻底死亡。

这次实验中,塞斯坦团队在猪缺血缺氧一小时后,给猪注射了"复活药剂",主要由猪血、人工血红蛋白、细胞需要的营养物质、抗氧化药物和防止细胞死亡的药物等多种化合物混合而成。这项研究共同作者之一、耶鲁大学医学院博士候选人张树培对《中国新闻周刊》指出,这是对2019年猪脑实验中灌注液的优化和改良。人工血红蛋白的携氧能力非常强。这次用于实验的是一个名为OrganEx的系统。OrganEx灌注液中,血红蛋白和血液比例是1:1,"这样细胞接受氧气的效率最高。"此外,灌注液中的抗氧化等药物能用来抑制和缓解细胞损伤,"和针对单一器官大脑相比,改良版方案对全身各种器官更具兼容性。"她说。

但让猪"复活"的秘密其实不只在于这个配方。

实验还设置了一组使用体外膜肺氧合设备(ECMO)的对照组。ECMO在临床中常作为抢救心肺衰竭病人的重要工具,可以部分或完全替代患者的心肺功能,相当于一个人工心肺机。但ECMO一般使用静脉血灌注。近年来,ECMO作为移植器官保存设施的功能逐渐被开发出来,因为ECMO可在心死亡时立刻提供稳定的氧合血液灌注,从而更好维护移植器官的质量,提高移植效率。

器官移植多年来存在的一个难题是"再灌注损伤",即细胞在缺氧缺血后重新注入氧气,会带来血管塌陷等细胞损伤。研究发现,与ECMO组相比,OrganEx组灌注后细胞受到的破坏更少,出血和组织肿胀的情况也较少,能实现灌注效率的最大化。OrganEx组猪的所有主要器官中,细胞功能都得到了更好修复。猪的肾脏细胞中,还出现了细胞增殖现象。

张树培指出,临床中,ECMO灌注效率"其实是非常低的",对使用时间要求很严格,时间越往后效果越差。"这就是为什么我们选择在猪死亡一小时后进行灌注,因为在美国,救护车平均转运危急病人的时间大约是一小时。"她解释说。

在她看来,让猪"复活"的关键是灌注系统OrganEx,这是一个由计算机控制的体外循环灌注系统,通过该系统,灌注液被注入猪全身的不同器官。这个过程中,实时传感器会监控重要的循环指标、代谢物和"与细胞修复相关"的信号通路,以便研究人员随时干预。该系统还包括氧合器和血液透析装置,能够保持灌注液中电解质和其他必需分子的稳定水平。

"这是实验最难的部分,"张树培说,OrganEx要更好地模拟全身器官的功能,以肾脏为例,OrganEx最重要的功能是"做交换",将有毒的物质排出去,血红蛋白留下来,而系统需要通过"很好地控制"对应的血液动力学,来实现"更有效的交换"。

复旦大学上海医学院副院长朱同玉是国内知名的器官移植专家之一,他对《中国新闻周刊》指出,实际上,在器官移植领域,早在上世纪90年代就有人开始尝试在灌注液中加入各种成分,不再使用单纯人血。因此这项研究的最主要意义是"在机械灌注系统设计、程序和控制方面又有了新的提升和进步,是一种综合性的优化"。

"这项发现解决了器官移植领域的一大难题--移植器官的保存效率,为器官移植的未来打开大门。"塞斯坦在研究发布的新闻会上这样说。英国爱丁堡皇家医院移植外科医生加布里埃尔·奥尼斯库也表示,鉴于OrganEx比ECMO明显更好的效果,这项研究未来可以"显著增加可用于移植的器官数量"。

根据美国卫生资源与服务管理局的最新统计,正有超过10万美国人在等待新鲜的移植器官,每隔9分钟,等待捐赠的名单上就会增加一个病人,由于没有足够的可用器官,每天有17人在等待中死亡。截至2021年,美国对器官移植需求最迫切的是肾衰竭病人,约占所有器官移植等待患者的85%。

日前,《中国器官移植发展报告(2020)》(下简称《报告》)发布,2015~2020年,中国的器官捐献、移植数量均居世界第二位。《报告》指出,中国器官捐献数量和捐献率虽较前增长,但与全球其他国家一样仍面临供体短缺问题,无法满足国内患者的巨大需求。

朱同玉指出,下一步,器官移植中灌注技术的难点是增加和不同器官的适配度,因为每个器官大小、血管的形态不一样。比如肾脏的血管"比筷子还细",肝脏的血管中,肝动脉和静脉也有差异,心脏有很大的血管,因此对于这些不同器官,应配备更有针对性的灌注液和灌注系统。

死亡真的可以逆转吗?

《自然》杂志2019年4月这期的封面上,画着一个巨大的沙漏,上下两端分别装有一个大脑。上面的大脑从表面看来纹路清晰,仍具有基本结构,但它正不断溶解分解成细碎的沙子,坠入沙漏下端,这暗示着一个健康的大脑正在死亡。沙漏下端,细沙又不断聚拢,形成初具形态的大脑,说明大脑死亡正在逆转。这期封面的内容正是塞斯坦团队的猪脑"复活"实验,运用的系统为BrainEx,标题颇意味深长,叫作"逆转时间"。

死亡真的可以逆转吗?《自然》编辑部看到了这个实验背后更具争议性和颠覆性的议题。塞斯坦表示,以前研究结果表明,在个体宣布死亡后,几分钟内细胞就会经历一个死亡的过程。但我们所展示的是,细胞死亡是一个循序渐进的过程,其中一些过程可以被延迟,甚至逆转。

纽约大学生物伦理学家亚瑟·卡普兰表示,因此很难想出一种统一的方式来宣布一个人死亡,这意味着随着医学的不断进步,死亡的定义将不断调整。现在人们倾向于以脑死亡来作为判定死亡的标准,但对于心源性死亡何时发生并没有太多共识,"这篇论文又重新提出了这个问题。"纽约大学移植伦理与政策研究主任布伦丹·帕伦特对《中国新闻周刊》指出,这项发现提出了很多问题,其中最重要的是,我们需要重新审视对于医学和生物学的死亡判定标准。

由多个国家专业代表、医学专家和多个专业协会共同制定的人类死亡单一定义显示:"死亡是意识能力和所有脑干功能的永久丧失,永久性是指无法自发恢复且无法通过干预恢复的功能丧失。"

现在,最先被挑战的是"永久性"。专家们指出,如果未来将OrganEx用于临床,在血液和氧气被剥夺后,人的细胞将需要更长的时间才能达到"无法恢复"的程度,宣告个体死亡的时间点也将改变。

帕伦特指出,未来确定新的死亡时点,需要基于两方面考虑:其一,在临床上,在某个人失血失氧的情况下,使用OrganEx系统恢复"器官的功能能力"的概率是多少?如果只能恢复部分能力,这个人永远不会恢复"完全意识"或"永远无法从生命支持机器上下来"的概率是多少?其二,在价值观上,使用OrganEx后,如果恢复"良好功能"的几率为 90%,但有10%的几率将在"复活"后永远离不开生命支持设备,该患者是否希望临床团队尝试挽救他的生命?如果最可能的情况是只恢复部分意识?"病人会想要这个吗?"

不过,朱同玉指出,目前对脑死亡的判定要求间隔24小时两次脑电图出现直线,即患者脑电波消失,大脑功能处于完全及不可逆性丧失。而实验只验证了死亡后"七小时内的细胞变化",离它真正影响到足以修订脑死亡标准"还有很大一段距离"。

除了可能让人们"重新理解死亡"外,多位专家指出,未来在拯救和放弃之间,在挽留生命和器官移植之间,外科医生也将面临更矛盾的权衡。2019年猪脑实验结果发布后,凯斯西储大学医学院生物伦理学系名誉教授斯图尔特·扬格纳和哈佛大学医学院伦理学研究主任仁秀贤在《自然》上共同撰文指出,BrainEx可能会加剧关于何时"将器官从捐赠者身体中取出并移植"的争论。

目前主要有两种器官捐赠协议,一种是脑死亡后的捐赠;另一种是循环系统死亡后的捐赠,即针对的是心脏停止后被宣布死亡的人,尤其是发生严重脑损伤但没有脑死亡的个体,后者在近些年越来越普遍。

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