曾国藩和左宗棠是湖南同乡，自从咸丰二年，曾国藩丁母忧在湖南原籍举办湘军，便和左宗棠有了交往。当时左宗棠为湖南巡抚张亮基幕僚，因公务而书信往来不绝，交情日厚。曾国藩对左宗棠，尤有提携之恩，这是后话。
1854年3月，左宗棠又应湖南巡抚骆秉章之邀，第二次入佐湖南巡抚幕府，长达6年之久。其时，清王朝在湖南的统治已岌岌可危，太平军驰骋湘北，长沙周围城池多被占领，而湘东、湘南、湘西广大贫苦农民，连连举事，此起伏彼起。左宗棠焦思竭虑，日夜策划，辅佐骆秉章"内清四境"、"外援五省"，苦力支撑大局。同时，革除弊政，开源节流，稳定货币，大力筹措军购：军械、船只。骆秉章对他言听计从，"所行文书画诺，概不检校。"由于左宗棠的悉心辅佐和筹划，不但湖南军政形势转危为安，出省作战连连奏捷，其它各项工作也取得显著成效。
左宗棠出佐湘幕，屡建功勋，引起了广泛的关注，时人有"天下不可一日无湖南，湖南不可一日无左宗棠"之赞语，一些高官显贵在皇帝面前竞相举荐，咸丰皇帝亦给予了极大的关注。但也因此而引起了一些人的忌恨和诽谤，特别是湖南水州镇总兵樊燮的构陷，险些使左宗棠性命不保，幸得好友胡林翼、郭嵩焘等人的仗义执言，潘祖荫、肃顺等大臣的披沥上陈，才使左宗棠转危为安，躲过一劫。
