至正二十年正月，陈友谅率大军进犯池州。朱元璋派常遇春率兵增援，徐达和常遇春一面诱敌深入，一面派重兵埋伏在九华山下，断其后路。当陈友谅的军队到达城下时，受到内外夹击，陈友谅军大乱，徐达他们大获全胜。至正二十一年八月，徐达与陈友谅大战于江州，缴获战马两千匹，粮食数十万石，并乘胜西进，直逼武昌。
至正二十三年七月，陈友谅乘机对朱元璋发动大规模进攻，朱元璋亲自带兵迎击，双方在鄱阳湖展开了一场激战。战斗开始，陈友谅在兵力和财力上占着明显的优势，他拥有兵力六十万，巨舰数十艘，朱元璋只有二十万人，而且用的都是小船。很多士兵都对胜利不抱信心，士气很低落。徐达为了鼓舞士气，身先士卒，将陈友谅的前锋部队打败。这让士兵们看到陈友谅并不是不可战胜的，从而树立了自信心。最终取得了鄱阳湖战役的胜利，将陈友谅的六十万大军全部歼灭。
徐达领导的部队从来不伤害老百姓，即使抓到间谍，也都以恩相待，所以多数人都愿意跟随徐达。徐达带兵稳重，纪律严明，有大将风度。在攻打北方的时候，徐达担任主帅，为平定北方立下了汗马功劳。
朱元璋建立明朝后，任命徐达为右丞相和太子少傅。徐达继续为朱元璋南征北战，灭掉了元朝，最终一统天下。
洪武十七年，在北平的徐达得了背疽病。次年二月，他的病情加重，不久便离开了人世。徐达死后，朱元璋非常伤心，并亲自参加他的葬礼，把他列为开国第一功臣，追封他为中山王，谥号武宁，赠三世皆王爵。
