1368年，历经四方征战的朱元璋在南京称帝，国号大明，年号洪武。
次年，朱元璋于鸡鸣山立功臣庙，沐英位列其中。1370年，沐英被授镇国将军，任大都督府佥事。洪武九年（1377）开始，沐英跟随卫国公邓愈两次攻打吐蕃。第二次进攻，邓愈、沐英领兵进攻川藏，一直打到昆仑山，得胜凯旋，不幸的是回师途中邓愈去世。沐英独自率领军队返回，因为战功显赫被封为西平侯，并被授世袭凭证。后来，沐英跟随蓝玉南征云南，先击败元梁王，后败大理段世，收复云南。蓝玉回师后，朱元璋独留沐英镇守云南。云南民族矛盾复杂，沐英多次成功扑灭土司叛乱。
1389年冬季，沐英去京师朝见朱元璋，"是年冬，入朝，赐宴奉天殿，赉黄金二百两、白金五千两、钞五百锭、彩币百疋，遣还。陛辞，帝亲拊之曰："使我高枕无南顾忧者，汝英也。"朱元璋让他在奉天殿一起吃饭，还赏赐了大量金银，并对他赞赏有加。沐英的儿子们沐春，沐晟，沐昂相继镇守云南。永乐帝朱棣，派军队征讨越南，拜沐晟为征夷左副将军，后来沐晟得胜归来，被封为黔国公。明仁宗朱高炽给沐晟铸了一个征南将军印，从此沐家世世代代都保有征南大将军的印信，镇守云南。
