1861年9月，叛降程学启献"穴地攻城"之计，炸开北门，而后率先从炮眼杀入，安庆被曾国荃"吉字营"攻破，包括守城主将叶芸来在内的20000万余将士全部遇难，天京西面屏障被打破，再也无险可守。但是，李秀成兵团并未投入安庆保卫战，主力未受任何损伤，反而在江苏、浙江、上海一带攻城略地，建立起苏南根据地，霸占大清财税重地。此时，苏南成为太平天国之核心地带，支撑着后期战局，作用不容忽视。
太平军攻占苏南，清朝心急如焚，于是命令时任两江总督曾国藩率兵东征，剿灭李秀成，收复这块财税重地。然而，曾国藩、曾国荃兄弟俩一心向攻占金陵，夺取"灭贼首功"，自然不愿意东征，可君命难违，兄弟俩很无奈。此时，一向善于察言观色的李鸿章趁机毛遂自荐，说自己愿意招募兵勇，带兵东征上海、江苏等地，收复失地的同时策应天京战场，为九帅服务。对此，曾国藩非常高兴，于是让李鸿章回到安徽招募兵勇，组建淮军，共得6000余人，刘铭传、潘鼎新、张树珊、吴长庆部为主干。考虑到淮军兵力单薄，曾国藩调程学启"开字营"给李鸿章。后来的事实表明，程学启确实够狠，冲锋陷阵，所向无敌，成为淮军第一勇将，他在上海郊外连续三次大捷，为李在苏南站稳脚跟奠定基础。
1862年4月，李鸿章部淮军乘坐英国军舰抵达上海，旋即于太平军交锋，程学启身先士卒，且有"洋枪队"配合，屡屡击溃谭绍光部。为攻取上海，李秀成从苏州大本营率主力增援，与淮军、"洋枪队"血战，双方互有胜负，但太平军总体上占优势，若能全力以赴，拿下上海还是有可能。可惜，湘军曾国荃部"吉字营"连克西线城池，主力直逼天京城南雨花台，吓坏了洪秀全。为了自身安全考虑，洪秀全连续下三道圣旨逼迫李秀成回师救援天京，还说若是违抗命令，则"国法难容"。没办法，忠王李秀成只好放弃攻打上海，然后亲率13王40万大军（号称）浩浩荡荡西征，下溧水、溧阳，越过秣陵关，直接杀向城南雨花台，与曾国荃玩攻坚战，可惜未能突破九帅"龟壳战术"，功败垂成。
