而此时的南方地区，朱元璋利用北方之间的矛盾无暇南顾，已经完成了对张士诚的进攻，并在1368年，在南京建立明朝。随即命令徐达、常遇春率25万大军北伐。面对一路奏凯的明军，王保保在其外祖父降明之下，却毅然决然的选择了站在他的祖国元朝一方。在徐达、常遇春以摧枯拉朽之势拿下北京之后，王保保则担起了复兴元朝的大任。
在与明军的交战中，他更是先后击败汤和、李文忠、蓝玉等名将，虽然在徐达面前他屡战屡败，但是他并未气馁，反而是积极吸取失败的教训，并且终于在1372年以诱敌深入之策，将徐达大军打败，而这也是徐达一生中唯一的一次败仗。而这一场大战也使得明朝大军从此小心翼翼，元朝元气有所恢复。
据说朱元璋一生中有三件憾事，一个是没得到传国玺，二则是王保保没被活捉，三是元太子(爱猷识理达腊)毫无消息。
