直到刘备拿下荆州四郡，入川建立宏图的时候，糜芳才开始有独当一面的机会。然而这次机会，不仅仅让其历史留名，而且可以说是臭名昭著。
这件事还得从关羽坐镇荆州开始说起，关羽坐镇荆州，作为刘备的后方基地，自然不容有失，而荆州之中最重要的郡当属于南郡，相当于荆州的首府，这么重要的位置，当然不能给别人来防守，糜芳作为刘备最忠心的人之一，安排在这里防守，刘备和关羽都放心。所以，麋芳任南郡太守屯江陵，以防东吴。
然而，建安二十四年（219年），关羽发动了襄樊之战，战事先期战果非凡，后期处于拉锯之战，成为比拼双方的军事综合能力和后勤补给能力了。关羽当时有着荆州最高权力，加上关羽个人品性"善待卒伍而骄於士大夫"，与后方的糜芳和傅士仁的关系十分紧张，或者说傅士仁和糜芳都有点怕关羽。加上关羽率兵在外，麋芳、傅士仁供应军用物资不能全部送到，惹得关羽非常不高兴，扬言要惩治这两位后方的将军。
