后来，朱元璋在临终时，选择了梅殷作为托孤大臣，这该是多大的信任。而梅殷也将朱元璋遗嘱牢记心中。1399年，朱棣不满朱允炆执政，发动了靖难之役，而此时的梅殷也不负朱元璋所托，为保护建文帝，带领着四十万大军在淮安镇守。过了不久，朱棣带着将士们以进香为借口想要南下，但是被梅殷阻拦并狠狠的羞辱了一番，朱棣无奈只好绕道。
不曾想，朱棣眼珠子一转换了个方向便轻松的攻下了南京，当上了皇帝。梅殷自责自己没能救朱允炆，不愿意承认朱棣为新皇。最后在他的妻子宁国公主好生相劝下，梅殷才勉强回京任职。不过，多疑的朱棣并没能放过他。没过几年，朱棣便暗地指使手下，将其拖入一条河中溺死。
