后来刘备登基称帝，诸葛亮被拜为丞相。章武二年（222年）八月，刘备在攻打东吴失败后，撤退至永安。章武三年（223年）二月，刘备病重，召诸葛亮到永安，与李严一起托付后事，刘备要刘禅视诸葛亮为父。刘备逝世后，刘禅继位，封诸葛亮为武乡侯，开设官府办公。不久，再领益州牧，政事上的大小事务，刘禅都依赖于诸葛亮，由诸葛亮决定。
随后，诸葛亮稳定后方，南平叛乱，收伏孟获，随后又北征中原，意要兴复汉室，还于旧都。诸葛亮一生共组织领导了六次北伐战争，但只有两次打出了祁山，其余几次均被拦在了汉中。在最后一次北伐战争中，诸葛亮病倒了，走到五丈原这个地方的时候，诸葛亮已经到了油尽灯枯。知道自己命不久矣的诸葛亮强忍病痛给刘禅写遗书，劝诫后主刘禅亲贤人远佞臣，凡事自己要有主见。
刘禅知道此事后，派遣尚书仆射李福前来问候，同时询问国家大事。李福来到，诸葛亮谈话完毕，辞别而去，几天之后又回来。诸葛亮说："我知道你返回来的意图，近来虽然整天谈话，有些事还没有交待，又来听取决定了，你所要问的事蒋琬适合。"
李福道歉说："日前确实不曾询问，如您百年这后，谁可以担负重任，所以就又返回。再请问蒋琬之后，谁可承担重任？"诸葛亮说："费可以继任。"又问费祎之后怎么样？诸葛亮没有回答。
根据《三国志.诸葛亮传》、《蜀书》等史料记载，李福在辞别诸葛亮的时候又悄声道："陛下问丞相之子该赐何爵位"，卧榻上的诸葛亮听完这十二个字之后眼睛竟然猛然睁开，然后一个字都没说就咽气了。也许是他早就料到自己死后蜀汉的气数将尽，儿孙的遭遇也是凄凉的，自己虽然鞠躬尽瘁但是终究是不得其时。
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