多次北伐，诸葛亮劳累过度，在第六次北伐时，诸葛亮却因过于操劳而病重。在五丈原修养，但兴复汉室得任务还未完成，在他去世前，把自己平生所学，（兵法，阵法，退敌之策）所著成书，交于传人姜维。让姜维日后继续北伐，完成自己和先帝的愿望。然而执政大权交给谁呢，这一点聪明绝顶的诸葛亮早就已经想到，刘禅派人来问时，他就告诉来人了，蒋琬接替他掌握大权，也就是第一任接班人，下一任是费祎。
建兴十二年（234年），诸葛亮病逝后，蒋琬被任命为尚书令，不久又加行都护、假节，领益州刺史，再升为大将军、录尚书事，封安阳亭侯。刘禅诏令蒋琬率兵进驻汉中，等待时机，与孙吴夹击魏国。六年之中，蒋琬率军屯驻汉中，魏军不敢来犯。此期间，蒋琬还多次命令姜维率偏师西进，采取一种进攻的姿态。后来蒋琬病重于是进驻涪县，病情日益加重。
延熙七年（244年），蒋琬因病将益州刺史之职让与费祎，刘禅便任命费祎为益州刺史。蒋琬也是苦命人在延熙九年（246年）病逝，蒋琬若不死的话，司马懿不敢攻蜀，司马懿攻蜀也毫无胜算。
