公元前225年，李信首次挑大梁，以主将身份率20万军伐楚，结果被楚将项燕，也就是项羽的爷爷所击败，李信大败而归。后来还是老将军王翦接过了这个烂摊子，击败项燕，灭掉了楚国。
灭楚失败之后，李信并没有就此沉沦，他分别于公元前222年和公元前221年，参与秦灭燕和秦灭齐之战。不过在这两场战争中，李信都不是主将，其乃是王翦之子王贲的副手。
总结来看，李信在秦灭六国之战中，出场率是很高的，仅次于王翦父子，高于蒙恬、内史腾。但是，李信的战功却不明显。因为其大部分时间都是作为副手或者辅助出战，功劳自然不如主将。而好不容易在伐楚之战中担任主帅，却又打输了，没杀他就算不错了，更别说战功了。
事实上，从李信的生涯发展来看，伐楚一战失利，应该就是他人生的转折点，是其名声不显的关键原因之所在。在伐楚之前，李信是一直都在走上坡路的。首先灭赵一战，李信兵出太原。表面上看是与王翦合围赵国，但事实上其当时只是一支偏师，其目的是拖住赵国的北境大军，掩护王翦主力大军的侧翼。
