不过到了万历年间这些状况就改变了。在隆庆年间的时候，20岁的杨应龙继位成了播州的老大。这个杨应龙非常能征善战。 万历十四年，杨应龙升任都指挥使，因从调有功，加封为骠骑将军。可以说非常擅长打仗。不过这个人非常能作。这个人嗜杀成性，身边很多重臣都被他杀了。甚至杀了自己的妻子和岳母。不仅如此，他还僭越，住的地方雕龙饰凤，又擅用阉宦，和皇帝差不多了。当然，这些也并不能万历一定要杀他。还有就是他还想称霸一方，想要称霸贵州和四川，不断染指周边的地方。这让朝廷不能忍受了。万历结束了朝鲜半岛上和日本的战事之后立刻叫李化龙攻打播州。当时带着20万精兵，基本是全国所有的部队了。
此时的播州和之前不一样了。杨应龙最重要的是失去了人心，没有人相助了。再加上来的是明朝所有的精锐，杨应龙毫无悬念地失败了。杨应龙看败局已定，就自杀了。这个时候存在七百多年的播州政权就这样被万历消灭了。
