在凤阳的高墙深院中，朱聿键再次过上熟悉的囚徒生涯。起初，朱聿键因不肯向看守太监行贿，竟遭到对方残酷折磨，幸亏凤阳巡抚路振飞在巡视时查知、上奏此事，他才得以保住性命。崇祯十七年（1644年），崇祯帝自缢殉国，福王朱由崧在南京称帝，南明历史就此拉开序幕。朱由崧即位后，在广昌伯刘良佐的奏请下，朱聿键才重新获释，此时的他已在凤阳被圈禁8年时间。
弘光帝即位后，下令释放朱聿键
朱聿键获释后（朱聿键两次被囚禁的经历，详见于《思文大纪·卷二》），获封为南阳王，并被迁往广西平乐府（今桂林南）居住，可就在他刚走到苏州时，清军便已渡江攻占南京，导致福王小朝廷覆亡，时在南明弘光元年（1645年）五月。弘光朝廷覆亡后，潞王朱常淓在杭州出任监国，但不久便被清军消灭。
此时，朱聿键已被镇江总兵官郑鸿逵护送至福建，并得到南安伯郑芝龙（郑成功的父亲）、礼部尚书黄道周等人的拥护，所以在朱常淓降清后，朱聿键便被拥立为监国。二十余天后，朱聿键在福州正式称帝，并宣布改元，时在隆武元年（1645年）七月。
