洪武二十年，解缙参加江西乡试，高中解元(乡试第一名)。洪武二十一年，他又中戊辰科进士三甲第十名，被授予庶吉士，同年官至翰林学士。朱元璋对解缙非常赏识，曾对他说："你我名为君臣，实同父子，你可要知无不言啊!"第二天，解缙就上了《万言书》，建议朱元璋简明律法、褒奖善政。朱元璋看后很是欣喜，大赞其才。因为解缙为人太过耿直，对于群臣贪赃枉法之事总是直言不讳，所以经常被其他大臣攻击和诬陷。朱元璋为了保护他，让他回家闭门思过。
朱元璋去世后，解缙吊丧，却被御史袁泰诬陷。建文帝听信袁泰谗言，将解缙贬为河州卫吏。后来礼部侍郎董伦被建文帝信任，他为解缙说了不少好话，建文帝才把解缙调回京师。建文四年十一月，解缙担任内阁首辅。朱棣靖难之役成功后，组建文渊阁，解缙与黄淮、杨士奇等人入阁参与机要。后来他又主持编纂《永乐大典》，受朱棣赏识，被提拔为内阁首辅。他也是明朝历史上第一位内阁首辅。
