第二个恐怖的大瘟疫时代，前面也已经描述过，就是明末清初。这一次的主要流行病种比较明确，是鼠疫和天花这两种古代最可怕的杀手接踵而至，轮流肆虐于神州大地。从万历年间开始，传染病疫情出现了发生频率逐渐增加，烈度逐渐提高的趋势，在崇祯年间达到了最高峰。 明末清初一系列令人目不暇接的大事件，背后都有瘟疫忙碌的身影。除了鼠疫直接导致了北京城的意外沦陷和李自成军队的迅速“腐化”之外，天花也杀死了顺治皇帝、多铎等政坛大佬，而康熙皇帝被选为接班人的主要原因，就是他已经出过天花，不用担心被感染了。
从现有记载来看，两大杀手似乎有所“分工”。鼠疫在底层民众和士兵中的冲击更广，而天花则对上层政治人物的打击更大。明末大鼠疫的发生，说起来也是一个彻头彻尾的悲剧，饥荒中的民众，为了避免饿死，挖开了老鼠洞，吃掉了老鼠及其储藏的食品，而老鼠则留下了鼠疫杆菌，作为报复人类社会的工具。
