第一个时代是东汉末期到三国初。实际上从东汉中期开始，传染病疫情已经出现了发生频率越来越高、强度越来越大的趋势，并在东汉末年达到了疫情流行的最高峰。东汉最后三十年，有记载的全国性大瘟疫发生了12次，小规模的地方性疫情则不计其数。204-219年是最可怕的年代，在瘟疫的蹂躏之下，很多地方的人口死亡率达到50%甚至更高，强度甚至可能高于欧洲14世纪中期的黑死病。医圣张仲景在《伤寒卒病论》中描述“余宗族素多，向逾二百，自建安以来，犹未十年，其亡者三分之二，伤寒十居其七” 。东汉末年到三国初年，是中国有文字记载的三千多年历史上人口减少最剧烈的年代，人口从6000多万骤减到1500万以下，而瘟疫可能是这个苦难年代的头号杀手，在减少人口方面的作用可能超过了战争和饥荒。
东汉末期的大瘟疫究竟是什么传染病造成的呢？目前有鼠疫、流行性出血热、伤寒、流感等多种说法，也有人认为是一种已经消失的古代传染病。从多数病死者的症状来看，这是一种由哺乳动物作为病毒宿主传播，以突发高热和剧烈呼吸道症状为主要特征，并出现血斑瘀块的传染病。结合症状及其高致死率的特点，推断为鼠疫的可能性最大。当然，个人认为应该是多种传染病混合流行，以鼠疫为主要致死病种。
