在唐太宗末年时期，也发生过皇子夺嫡。当时的太子是李承乾，但却由于牵扯到了谋反案中，不久之后便被废除。在经过唐太宗的观察以及长孙无忌等人的推荐之下，最终改立晋王李治为皇太子，长孙无忌担任太子太师。在储君确定之后，唐太宗便开始御驾亲征高勾丽，长孙无忌也陪同在唐太宗身边并代理侍中一职。这长孙无忌虽然是一位文臣，但是他却在行兵打仗方面也有一定的成就。例如就是在围攻安市城的战争中，长孙无忌就率领精兵埋伏在峡谷中，准备绕到敌人背后，打敌人一个措手不及。在他的指挥之下，所有的桥梁全部被拆除，使高句丽的援军不能及时到达。在与太宗等人的合作之下，最终迫使敌军投降。
教导高宗，坚持原则贞观二十三年，唐太宗驾崩，在临终之前，曾经命令长孙无忌与褚遂良共同辅佐太子。这太子李治本来就凭借着孝闻名天下，在太宗去世之时更是悲痛不已，甚至抱着长孙无忌的脖子哭痛。但国不可一日无君，长孙无忌便劝说李治："陛下将国家交由您，您怎么只知道哭泣不问国事呢？"就这样，李治迅速赶回长安，继承了皇位，历史上将他称为唐高宗。这时的长孙无忌也凭借着舅舅的身份辅佐在唐高宗身旁，担任太尉一职，深得皇帝信任。
