1261年冬天，忽必烈率领大军前往漠北讨伐阿里不哥，李璮认为时机已成熟，于1262年年初正式起兵叛乱，杀尽境内所有蒙古士兵，同时宣布将涟、海等多座城池献给南宋，被南宋朝廷封为齐郡王，但只是一个空头衔，南宋没有出一兵一卒相助，也没有提供任何粮草，而原本商量好一起反蒙的中原军阀，在李璮起兵后纷纷作壁上观，响应者寥寥无几。
更糟糕的是，北伐的忽必烈突然率领大军返回，同时下诏汉地各诸侯讨伐李璮，甚至连高丽也派出军队讨伐李璮。1262年4月，李璮所部约5万人马被17路蒙古大军围困在济南城数月，直到7月，济南城中粮草殆尽，军心涣散，而南宋始终拒绝出兵相救，李璮自知大势已去，7月20日已彻底绝望的李璮亲手杀死宠爱的小妾后，投入大明湖自尽，但由于水浅活了下来，后被元军活捉，被蒙古名将史天泽斩杀。
平定李璮叛乱后，忽必烈继续北伐，以摧枯拉朽之势横扫漠北，1264年8月21日阿里不哥主动投降，忽必烈念及兄弟之情，饶了他一命，将其幽禁起来，1266年突然暴毙，有记载说是自杀，也有记载称是忽必烈暗中下手。
李璮之乱平定后，忽必烈趁机收回汉地军阀手上的兵权，取消汉人诸侯的封邑，蒙古在中原地区的影响力也越来越大。那李璮叛乱之时，南宋为何不出兵？要知道敌人的敌人就是朋友。首先，李璮在叛蒙之前，曾多次和南宋军队作战，夺取大量城池，且李家父子是出了名的墙头草，不可能真心实意归顺南宋；其次，南宋朝廷并愿意和蒙古作战，一心想议和，怎么会主动挑衅呢？
南宋朝廷的软弱也让汉地其他军阀彻底死心，这也是没人和李璮一起反叛蒙古的原因，毕竟连朝廷都不敢出兵，他们又起得了什么作用？这也让忽必烈迅速控制汉地军阀，加速南宋灭亡。
