公元219年，朱然跟随吕蒙讨伐关羽，与潘璋在临沮截击关羽，并擒拿一代名将关羽以及部将关兴、赵累等人。《三国志》中记载：“曹公出濡须，然备大坞及三关屯，拜偏将军。建安二十四年，从讨关羽，别与潘璋到临沮禽羽，迁昭武将军，封西安乡侯。”朱然也正是凭借此战迁昭武将军，封西安乡侯。
吕蒙在病危之时，向孙权举荐朱然，认为朱然有胆略、有智慧，可以代替自己。吕蒙死后，孙权以符节假朱然，镇守江陵。公元222年，刘备率大军东征讨伐孙权，为二弟关羽报仇，在攻打宜都时，朱然督领五千人与陆逊合共五万人抗击刘备，与陆逊在涿乡大破刘备，朱然攻破刘备前锋，截断刘备后路，刘备于是败走，退还白帝。朱然打败刘备有功，拜征西军，封永安侯。
