虽然如此，蔡伦却得到了汉和帝皇后－邓皇后的宠信，因为邓皇后的上位过程中蔡伦出了不少力。在这些年里，朝廷上是斗争不断，蔡伦在参与宫庭斗争的同时改进了造纸术，并于公元105年向汉和帝献纸，得到了汉和帝的赞扬，同时汉和帝下令在全国推广这种纸。这些年蔡伦的命运看似不太如意，但总体还是不错的，只是这一切已经在慢慢发生了改变。
汉和帝逝世之时年仅30岁，邓皇后还没有来得及为他生下皇子，因为种种原因最终继位的是汉安帝。这个汉安帝就是当初蔡伦参与迫害的宋贵人的孙子，即原废太子刘庆的儿子，跟蔡伦是有不共戴天之仇的，所以蔡伦的下场已经是可以预见的了，只是时间问题而已。
公元121年，邓太后逝世，汉安帝开始亲政。蔡伦因为当年参与了迫害汉安帝祖母宋贵人致死、剥夺刘庆的皇位继承权一事被撤职查办，汉安帝下令让其自己去廷尉处伏法认罪。在东汉官场上沉浮了几十年的蔡伦自然知道这意味着什么，为了不在廷尉处受侮辱，蔡伦选择了沐浴过后饮毒酒而死！
