1404年，帖木儿西征一连串胜利之后，还不过瘾，又一次挥军20万，准备东征大明。1405年2月18日，帖木儿病逝于讹答剌，使这次东征无疾而终。其实，即便帖木儿不死，估计也很难打赢明朝，因为当时明朝处于建国之初，国力蒸蒸日上，而且皇帝是朱棣！
所谓"其兴也勃也其亡也忽焉"，缺少文明底蕴的游牧民族，往往兴盛的很快，但衰亡的也很快。
帖木儿死后不久，帝国就面临内乱，与中原王朝内乱不同，游牧民族的内乱往往直接采用武力，于是五十年之后帖木儿帝国四分五裂，很快就衰落了。1500年，在河中的地位被中亚草原的乌兹别克人取代，帖木儿帝国灭亡。
帖木儿帝国灭亡之后，帖木儿家族却并未全部消失，帖木儿的五世孙巴布尔，曾以阿富汗的喀布尔为根据地力图复辟，一度对乌兹别克人形成威胁，但很快又被击败。巴布尔失败之后，就率军进入印度，1526年巴布尔在印度建立了莫卧儿帝国，从而在一定意义上延续了帖木儿帝国。
