直到1915年5月25日，袁世凯与日本帝国主义秘密签订了卖国的《二十一条》，蔡锷才意识到，他以往所期望的贤明之人其实内心早已满是欲望。可一切已经发生，1915年12月，袁世凯还是完成了复辟帝制的准备，打算于12日宣布接受帝位。
为了能够击垮袁世凯，蔡锷表面装作流连花丛，让袁世凯放低戒心，而私下却早已吹响了反攻的号角。
1916年，蔡锷参与组织指挥四川战役，其战队有力地配合了其它方向军队的行动，牵制了敌军的主力，推动了全国反帝制运动的发展壮大。同年3月，袁世凯被击溃，被迫宣布取消帝制。
袁世凯死后，黎元洪继任为民国大总统，1916年7月6日，任命蔡锷为四川督军兼省长。1917年4月12日，蔡锷病重逝世，北洋政府为其举行国葬，他也成为民国历史上的'国葬第一人'。
