赵云孙夫人回到东吴后，众人劝刘备再娶，吴懿向刘备推荐其孀居的妹妹。但刘备碍于自己跟刘璋都是名义上的皇族之后，这么做有悖伦理。但是法正以晋文公娶了秦穆公的女儿，也是自己侄子晋怀公的妻子怀嬴的典故，劝说刘备不拘小节。刘备迎娶了吴氏为妻，这么做安抚了新附的刘璋旧部和归顺的益州士族集团，吴懿也被封为护军。219年，刘备自立汉中王，封吴氏为王后。221年刘备称帝后，吴氏也顺理成章成为皇后，吴懿早年为其妹看相的结果在此时才应验，当然吴懿也成为国舅爷，显贵无比，担任关中都督。
魏延刘禅称帝后，对朝中勋旧加官进爵，吴懿也被封为都亭侯。228年，诸葛亮北伐时，吴懿便在其帐下听命，北伐曹魏。230年，诸葛亮命令前督部、领丞相司马魏延和吴懿西入羌中，二人击败曹魏后将军费曜和雍州刺史郭淮的军队，吴懿凭借外戚身份，在此战中立功受赏，进封高阳乡侯，擢升为左将军。吴懿位卑权重，因此妹是太后的原因，在朝中有一定影响力。诸葛亮弹劾弄虚作假的李严，吴懿也尽心尽责。诸葛亮病逝后，吴懿出任蜀国在边陲重地设立的四大都督之一的汉中都督，出镇汉中。并升任二品车骑将军，领雍州刺史，进封济阳侯，跟姜维一道戍防蜀国北大门。237年，吴懿去世。
