当时，汉武帝是有意放缓对西域的经营，只是匈奴不愿意让出它对西域的掌控权，发展到后来，就是直接杀掉汉使者。这期间，汉廷和匈奴的冲突可以说是一种升级状态，单就围绕车师的争夺，从天汉二年（公元前99年）到宣帝神爵二年（公元前60年），较大规模的战役就有五次之多。
也就是在神爵二年（也有说是三年）这一年，匈奴内部出现了很大分歧，匈奴日逐王先贤掸因和单于争权结了怨，直接就带着他的部众降汉了。这个匈奴人的投降可是个大事件，直接宣告匈奴在西域统治的瓦解，天山以此也归属于汉。自此，汉"并护北道"，始设"都护"，匈奴在西域的统治至此全面结束。
都护府为何名曰"都护"？
当年，郑吉破车师，又迎降日逐王，还护送车师以西北道和鄯善以西南道，故而，被称为"都护"。当时的都护府设在乌垒城，也就是如今的新疆轮台东北。
