虽然消灭了前朝在云南广西一代的残存势力，但是云南一带地理位置极其特殊，人口构成复杂，时常发生严重的叛乱，并没有被朝廷牢牢掌控。最严重的一次，叛军足足号称有三十万人，沐英立即带三万人驰援，临危不惧，当即下令："今日之事，有进无退。"为了克制叛军的象兵，沐英巧妙地将火铳兵与弓弩手进行队列编排，分为三队，前队射击，二队准备射击，三队装填弹药，确保火力可以持续输出。结果叛军大败，四万多人被斩首，三十七头象被俘获，其余的象全被射死，经此一役各地咸服，不敢再发起大规模叛乱了。
沐英不禁打仗是把好手，发展经济，改善民生更是把好手，在云南大力屯田，兴修水利，开发盐井，根据百姓的实际情况来确定赋税徭役。后来朱元璋在南京亲自赏赐沐英的时候对他说："使我高枕无南顾忧者，汝英也。"
从小抚养沐英的马皇后病逝后，沐英哭得直吐血，后来跟自己从小玩儿到大的好兄弟朱标也去世了，精神备受打击的沐英一病不起，四十八岁便病故了，军民在乡里巷间共同号哭。沐英死后被安葬于京城，追封为黔宁王。
后来他立下战功的儿子又被升为黔国公，沐家世世代代镇守云南，一直到明末，无愧于朱元璋赐给的沐姓。甚至在《鹿鼎记》里也有沐家后代的戏份。
