顺治九年，李定国进攻湘桂，一路攻无不克，连战连捷，六月攻下桂林，清定南王孔有德自杀身亡，八月收复梧州，平定广西全境。清廷接到急报，派亲王尼堪率领数万精锐八旗兵南下救援。李定国采用临阵诈败，诱敌深入之计将八旗军引入埋伏。随后大破清军，清军主将尼堪被杀死。这次大捷彻底打破了八旗军不可战胜的神话，连顺治帝也悲叹到：我朝用兵，从无此失。
李定国从此名扬天下，成为南明最后的擎天之柱。就在李定国连败清朝二王，复地千里，兵锋正劲北进中原，匡扶明朝山河时，后方坐镇的孙可望却妒其功劳，密谋除掉他，李定国不得已撤兵回到广西。
顺治十一年，李定国再度集聚兵力，并和郑成功约定水路并进，攻克广东，徐图中原。然而在新会之战中，郑成功却没有赴约，李定国因为没有水师，围城数日未能攻破，在清军援兵到来后，局势失利的情况下被迫撤退。清军乘胜进攻，夺回了广东州县和广西部分地区。此战李定国损兵折将，实力大减，再无力发动大规模的反清战事。
孙可望篡权失败后，投降清朝，并将云贵地区的地形，兵力部署等透露给清军，清军随后攻陷贵州，威逼昆明。李定国只得避敌锋芒，兵力被清军压制在边境线一带。顺治十八年，李定国在朔州之战后，旧病复发，并常常慨叹未能恢复明朝疆土，其后忧郁成疾，死于景线。临终前告诫其子李嗣兴说："宁死荒徼，无降也！"
由于南明皇帝已经被叛臣吴三桂勒死，李定国死后，部下都失去了凝聚力，很多人都投降了清朝。李嗣兴也未能遵从父亲的遗愿誓死反清，而于康熙元年拜表投降。
