后来又听说，他小时候的朋友公孙述，在四川当了皇帝，就借着出使的机会去找公孙述，去了一看，公孙述整天就知道吃喝玩乐，待人也傲慢无礼，马援很失望，私下叹息说："无论隗嚣还是公孙述，都不是可以托付大事的人啊。" 一直到了公元28年，马援再次作为使者，到洛阳出使，这也是他第一次见到刘秀。两人虽然头一次见面，可已经互相听闻对方大名很久了。刘秀一看马援来了，高兴地快步迎上来，上来就拉住马援手嘘寒问暖，马援也很感动，他问刘秀："现在天下大乱，你对我这么亲近，就不怕我是刺客吗？"刘秀开玩笑说："我看你不像刺客，倒像个说客。"
就是这次见面，坚定了马援的选择：只有刘秀，才是可以托付大事，雄才大略的英雄。 之后在马援的劝说下，隗嚣投降了刘秀，战略位置极其重要的河西走廊，也因此纳入东汉版图。马援也从此成了刘秀的大将，虽然后来隗嚣又举兵叛乱，但对马援，刘秀却一直信任有加。 刘秀之所以重用马援，一是因为马援的军事才能，他常年战无不胜，是当时杰出的名将。他的军队，更是当时中国最精锐的骑兵。 他还有一个独特的发明，喜欢把大米或沙子，堆成山谷地形，用来讲解作战计划。这个方法，就是今天通用的军事模型--沙盘。
