刘备入蜀作战时留关羽、诸葛亮、张飞、赵云、马良等人镇守荆州，彼时马谡刚刚加入军中。因为马良的关系，而且又出身于世家，再加上马谡的天赋确实很高，很快被寄予厚望，诸葛亮爱才心切经常提点他。后来刘备调遣诸葛亮、张飞、赵云等人入蜀支援，马谡跟随诸葛亮一同作战。因为作战对手水平不高，诸葛亮张飞几路兵马连续攻城拔寨，最后成功和刘备在成都会师，战后马谡成为一名校尉。
马谡真正能够独领一军是夷陵之战，此战刘备带去了绝大部分的将领，战役初期推进非常顺利，很快打到了巫县一地。和陆逊决战时刘备任命马谡驻扎在公安上方的河渡口，任务是阻挡吴军的援军。彼时蜀军正掌握着战争主动权，马谡也信誓旦旦和刘备承诺会把吴军阻挡在河岸。陆逊火烧连营之后马谡乱了方寸，派兵支援刘备的时候被吴将以逸待劳击溃，慌乱中找到了刘备的中军，最后和刘备狼狈逃回白帝城。
