1572年，明穆宗病危，召集内阁大学士高拱，高仪，张居正进宫，让他们三人来辅佐当时才十岁的明神宗，但高拱于宫内太监冯保不和，两人互相都想把对方拽下去，而且高拱做事专权，让明神宗起了疑心，而且这面太监冯保还不停地在明神宗身边说高拱的坏话，所以神宗更是对高拱怀疑，并在1572年将高拱免去内阁首辅的职位。后让张居正做了内阁首辅，并且亲自召见张居正商议国策，后张居正在他的支持下，开始了万历改革。
万历十四年（1586）十一月，朱翊钧开始沉湎于酒色之中， 身体虚弱，每况愈下。因此，朱翊钧执政中后期，几乎很少上朝。他处理政事的主要方法是通过谕旨的形式向下面传递。"万历三大征"中边疆大事的处理，都是通过谕旨的形式，而不是大臣们所希望的"召对"形式。在三大征结束之后，朱翊钧对于大臣们的奏章的批复，似乎更不感兴趣了。
后因立太子之事与内阁争执长达十余年，最后索性三十年不出宫门、不理朝政、不郊、不庙、不朝、不见、不批、不讲。 [33] 万历十七年（1589），朱翊钧不再接见朝臣，内阁出现了"人滞于官"和"曹署多空"的现象。[28] 至于贪财一事，朱翊钧他在亲政以后，查抄了冯保、张居正的家产，就让太监张诚全部搬入宫中，归自己支配。为了掠夺钱财，他派出宦官担任矿监税使，四处搜括民财。
万历中期后虽然不上朝，但是不上朝之后并没有宦官之乱，也没有外戚干政，也没有严嵩这样的奸臣，朝内党争也有所控制，万历对于日军攻打朝鲜、女真入侵和梃击案都有反应，表示虽然忽略一般朝政，还是关心国家大事，并透过一定的方式控制朝局。
万历四十八年（1620）三月，朱翊钧因长期酒色无节，加上辽东惨败，国事困扰，终于病重不起。七月二十一日，神宗在弘德殿去世，终年五十八岁。二十二日发丧，二十三日颁布遗诏，命皇太子朱常洛嗣位。九月初十日尊谥号神宗范天合道哲肃敦简光文章武安仁止孝显皇帝，庙号神宗。十月初三日，安葬于定陵。
