司马伦是西晋王朝奠基人司马懿的第九个儿子，为司马懿的小妾柏夫人所生。司马懿生前一心想的是培养好自己的长子司马师和次子司马昭就可以了，对司马伦这个小儿子的教育并不是特别上心，再加之柏夫人深得司马懿的宠爱，爱屋及乌，于是司马伦从小就被惯得有些无法无天，在学业上更是无所成就。司马伦初仕曹魏，封安乐亭侯。五等制建立后，封东安县子，授谏议大夫。
晋武帝司马炎篡位建立晋朝以后，司马伦先后获封琅琊郡王、赵王。司马伦仗着自己是皇室的近亲，做起事来不知天高地厚，有次他想偷司马炎的御裘穿，廷尉判了他死刑，却因司马炎特赦捞回了一条命；后来晋惠帝司马衷继位后，派他镇守关中，却因为赏罚不公弄得天怒人怨，导致关中的氐族、羌族大规模起义反叛；而后被召回洛阳，拜车骑将军、太子太傅。可司马伦并不就此收敛，还开始在独揽大权的皇后贾南风和贾南风的母亲郭槐面前极尽谄媚取荣之事，想谋得一个拥有实权的官位，但未能获得贾南风的辅臣张华、裴頠的同意。
元康十年（300），就是"八王之乱"第二阶段的开始时期。太子司马遹的逐渐长大让贾南风再一次感受到了前所未有的威胁，于是贾南风设计陷害司马遹，逼迫晋惠帝废了他的太子之位。东宫的警卫不想看着太子就此衰败，于是找到了司马伦商量一同搞垮贾南风，迎立太子。司马伦本来已经答应了，而此时他的军师孙秀却认为这样不妥：迎立太子后，说不定太子会因为司马伦之前谄媚贾南风一事反咬一口。所以他建议司马伦将与东宫合作的消息放出，借贾南风之手杀了太子，自己再趁机搞垮贾南风，坐收渔翁之利。
