高宗仪凤三年（678年），吐蕃卷土重来，联合西突厥首领阿史那·都支再攻安西。
吐蕃大论赞聂（疑为禄东赞长子赞悉若）亲自领兵入西域，在西域活动了近四年。
唐朝一面以西州为基地，派兵到龟兹附近与吐蕃争战，一面派中书令李敬玄为洮河道行军大总管出兵青海策应。但李敬玄、刘审礼率领的十八万唐兵，再败于论钦陵之手（史称"青海之战"）。吐蕃"西又攻陷龟兹、疏勒等四镇"，安西四镇再废。
垂拱二年（686年），唐朝主动放弃了安西四镇。吐蕃借机翻越喀喇昆仑山和昆仑山进入西域，攻克安西四镇，长驱东进，兵锋所向直逼沙州（今甘肃敦煌）。长寿元年（692年），王孝杰领十八万唐军再入西域，重挫蕃将勃论赞，"克复龟兹、于阗等四镇，自此复于龟兹置安西都护府，用汉兵三万人以镇之"。
