从公元前320--前301年为第二阶段。这一阶段的主角是安提柯。帕狄卡斯死后，胜利者开会推举安提帕特为监护人，把宫廷移往马其顿。但安提帕特不久就去世，安提柯被宣布为亚洲的将军。马其顿、亚洲和埃及分别处在不同统治者的控制之下，帝国的裂痕加深了。安提柯一心想把整个帝国或帝国内尽可能多的地区置于己手，因此遭到其他统治者的忌恨。但反对他的同盟者之间也互相拆台。战火从亚洲蔓延到欧洲，最后又烧回亚洲。腓力三世和亚历山大四世先后在残酷的王位斗争中被杀害。
公元前306年，安提柯称王，次年，托勒密、塞琉古也相继称王。亚历山大帝国不仅从实际上，并且从名义上都不复存在。公元前301年，安提柯与塞琉古、吕辛马库斯、卡山达（安提帕特之子）组成的联盟在弗里基亚的伊浦苏斯展开了一场大血战。安提柯兵败阵亡。他的领土被胜利者瓜分。伊浦苏斯之战标志着大帝国统一梦想的彻底破产。从此，虽然一些地区的主人有所变化，但马其顿、西亚、埃及三足鼎立的大局已定，它们走上了基本相同、但各有特色的发展道路。
在继位者的混战中，托勒密的势力得到加强，他巩固对埃及的统治，扩大了地盘，建立了以希腊-马其顿殖民者为主要统治力量的托勒密埃及王国。塞琉古王国的建立者塞琉古一世在奥伦特河畔的安条克建都，中心地区是叙利亚，故又称叙利亚王国。中国史书称之为条支，其名来自首都安条克。伊浦苏斯之战后，马其顿几乎易主，最后在马其顿及希腊建立长期统治的是安提柯的孙子安提柯·贡那特。安提柯王朝成为与托勒密、塞琉古并驾齐驱的三大希腊化王朝之一。
