永乐二十一年五月，朱棣病重。朱高燧的常山护卫的指挥孟贤与羽林前卫指挥彭旭举兵推赵王高燧为主。他们与黄俨、江保等内官勾结，企图在进药时用毒药杀死朱棣，然后矫诏废掉朱高炽，让朱高燧继位。参与这件事的还有兴州后屯卫老军高正、通州右卫镇抚陈凯等人。其中高正是赵王府总旗王瑜的舅舅，高正将此事告知王瑜，希望王瑜能够支持。王瑜却认为事不可为，于是向朱棣告发此事。朱棣大怒，将相关人员全部逮捕。朱棣找来朱高燧，直接问他："是不是你做的？"朱高燧当场吓傻。太子朱高炽出面求情，说是下人所为，朱高燧并不知情。朱棣最终相信朱高炽的话，没有处罚朱高燧，但将所有涉案人员杀死。
这是一起刺杀未遂事件，史料确实没有记载是朱高燧所为，但朱高燧手下那么多人涉案，朱高燧岂能脱得了干系？所以后人都认为确实是朱高燧指使，并将此作为朱高燧素有谋反之心的证据。
在此事发生之前，虽然朱高燧曾与朱高煦陷害过朱高炽，但朱高燧可能并没有想到要造反。朱棣察觉到朱高煦想谋反时，则曾杀死朱高煦身边的人，夺回亲王护卫，并打发朱高煦去封地就藩。对于朱高燧，朱棣也曾因其他事情杀死朱高燧的长史，却让他保留了亲王三护卫，还让他留在北京。显然，朱棣并不认为朱高燧想造反。
