1896年，盛宣怀前往湖北，从张之洞手中接办亏空严重的汉阳铁厂。针对铁厂缺乏燃料、钢材质量差的缺点，他派人沿江寻找煤矿，终于在江西萍乡寻到了合适的煤，又从西方引进最新的冶炼技术，才解决了这些问题。为了保证铁厂所产钢轨销路，他向张之洞提议，成立专门的铁路公司，修建芦汉铁路。又进京向光绪皇帝力陈兴办铁路的种种好处，最终，皇帝批准了这一请求，由他负责督办铁路总公司。经过他的努力下，汉阳铁厂成为东亚"第一雄厂"。但另一方面，他为了扩建铁厂，不惜以矿山向日本大规模借款，从而让中国失去了大冶铁矿的主权。
到二十世纪初，盛宣怀手中，已控制轮船、电报、铁路、银行、纺织等一批企业，掌握着中国经济的半壁江山。据统计，他一共创造了11项中国第一:第一个民营股份制企业轮船招商局；第一个电报局；第一个内河小火轮公司；第一家中国银行；第一条铁路干线；第一个钢铁联合企业；第一所高等师范学堂；第一个堪矿公司；第一座公共图书馆；第一所近代大学；创办了中国红十字会。此时盛宣怀的人生，已达到巅峰。
李鸿章去世后，盛宣怀势单力孤，被袁世凯夺了铁路局、电报局的控制权。数年后，载沣掌权，袁世凯失势退隐，盛宣怀出来四处活动，终于在1908年当上了邮传部尚书（相当于交通部长）。1911年5月，皇族内阁成立。那时，关于铁路该国有还是该民办的争论非常激烈，尤其是在四川、广东、湖南等地，这里不少民众已经入了铁路公司的股。这时，盛宣怀不给民众任何赔偿，强行将铁路收归国有，并借洋债修筑粤汉、川汉铁路，无疑是犯了众怒。这直接激起了湖南、四川等地的保路运动，由此导致的武昌起义更是彻底埋葬了清王朝。当年10月26日，盛宣怀被免去公职。眼见大事不妙，67岁的盛宣怀连忙坐船逃亡日本。后来，他四方打点，花去 500多万两白银，才买到一个平安。
民国成立之初，财政捉襟见肘，为了筹集款项，盛宣怀前往日本，打算以中日合办汉冶萍公司为条件，来获取日方贷款。1916年4月，盛宣怀死于上海。临死前，他交代将自己留下的1160多万两白银，一半捐出来做慈善事业。他死后，盛家为了他的葬礼花去了30万大洋，光抬棺材的杠夫就雇了64人，出殡仪仗队更是长达5里，不少上海市民目睹了这场豪华葬礼。据说，为了防止盗墓，他的灵柩在留园又了两年多，直到1919年，才葬入家族墓地。
这个近代史上饱受争议的人物终究化作了一抔黄土。
